I AMERICAN ASSASSIN følger vi den unge Mitch Rapp, der efter at have mistet sin forlovede i et terrorangreb tager på en hævntørstig menneskejagt for at optrevle et globalt netværk af terrorister. Rapp er på CIA's radar og bliver en del af deres hemmelige agentprogram, Orion, der styres af den hårdhudede CIA-officer Stan Hurley. Men inden Rapp kan færdiggøre sin træning, sendes han og Hurley af sted på en altafgørende mission for at opspore 15 kilo sprængfarligt plutonium og stoppe terroristen Ghost, der truer med at starte en ny verdenskrig.