"Cadillac Records" fortæller om Leonard Chess' (Adrien Brody) Chess Records og de tilknyttede kunstnere, deriblandt Muddy Waters (Jeffrey Wright), Little Walter (Columbus Short), Chuck Berry (Mos Def), Willie Dixon (Cedric The Entertainer) og den store Etta James (Beyonce Knowles). I denne fortælling om sex, vold, race og rock og rul i Chicago i 1950'erne og 1960'erne følger filmen de spændende, men turbulente liv blandt nogle af USA største musikalske legender.