Cady (Lindsay Lohan) er vokset op i den afrikanske jungle sammen med sine forældre, der er zoologer, så hun kender alt til reglen om, at ”den stærkeste overlever”. Men jungleloven får en helt nyt betydning, da den 15-årige pige, der hidtil er blevet undervist hjemme af sine forældre, kommer i skole for første gang. Alt imens Cady prøver at finde sin plads blandt skolens brogede flok af sportsidioter og matematikgenier, støder hun på den onde selv – i skikkelse af den seje og beregnende Regina (Rachel McAdams), anføreren af skolens fashionable klike ”the Plastics”. Og da Cady forelsker sig i Reginas ekskæreste, vokser Reginas raseri, og hun sætter alt ind på at ødelægge Cadys sociale liv på skolen. Men Cady viser også klør, da hun kaster sig ud i en vanvittig, ondskabsfuld pigekrig, der får hele skolen til at søge dækning. Mean Girls er en ”rasende morsom” film, hvis manuskript er skrevet af Tina Fey fra Saturday Night Live, der også spiller med i filmen!