Lange keinen Z. gesehen. Als ein mysteriöser Auftragskiller beginnt, die schönsten Menschen der Welt umzubringen, findet Interpol-Hot-Shot-Agentin Valentina Valencia (Penelope Cruz) heraus, dass der Schlüssel zum tödlichen Komplott bei den ehemaligen Models Derek (Ben Stiller) und Hänsel (Owen Wilson) liegt. Für eine hochgeheime Mission kehren sie gemeinsam zurück in die Glamourwelt der Mode, um neuen Ruhm zu erlangen und die Lage zu retten. Die einzigen, die ihen dabei im Weg stehen, sind das kriminelle Mastermind Mugatu (Will Ferrell) und seine teuflische Assistentin (Kristen Wiig). Machen Sie sich gefasst auf ein sexy Abenteuer, bei dem Blicke wirklich töten können.