Peter Parker (Tobey Maguire) tiene por fin a la chica de sus sueños, Mary Jane Watson (Kirsten Dunst), ¡y Nueva York está en plena Spider-manía! Pero cuando el traje de Spider-Man se hace negro por un extraño simbiote extraterrestre, sus demonios salen a la luz, cambiando a Spider-Man por dentro y por fuera. Spider-Man se enfrentará a una mezcla letal de villanos - el mortal Sandman (Thomas Haden Church), Venom (Topher Grace), y el nuevo Duende (James Franco) - así como a su enemigo interior.