Peter Parker ei voi vastustaa sitä, miltä tuntuu kieppua pilvenpiirtäjästä toiseen, nauttia sankaruudesta ja viettää aikaa Gwenin kanssa. Spider-Manina olemisella on kuitenkin hintansa: vain Spider-Man voi suojella New Yorkia kaameilta konnilta, jotka uhkaavat kaupunkia. Kun kuvaan astuu Elektro (Jamie Foxx), Peterin on kohdattava häntä itseään paljon voimakkaampi vihollinen. Ja kun hänen vanha ystävänsä Harry Osborn palaa kuvioihin, Peter tajuaa, että yksi asia yhdistää kaikkia hänen vihollisiaan: Oscorp