De bijdehante dief Nathan Drake (Tom Holland) wordt gerekruteerd door ervaren schattenjager Victor ‘Sully' Sullivan (Mark Wahlberg) om een fortuin te bergen dat 500 jaar geleden is verloren door Ferdinand Magellaan. Wat begint als een overval voor het duo wordt een wereldwijde, spannende race om de prijs te bereiken vóór de meedogenloze Moncada (Antonio Banderas), die gelooft dat hij en zijn familie de rechtmatige eigenaars zijn. Als Nate en Sully de aanwijzingen kunnen ontcijferen en een van de oudste mysteries ter wereld kunnen oplossen, kunnen ze vijf miljard dollar aan schat vinden en misschien ook Nate's lang verloren broer… maar alleen als ze leren samen te werken.