Tendo como plano de fundo a Nova Iorque dos anos 50, "Brooklyn – Sem Pai Nem Mãe" acompanha Lionel Essrog (Edward Norton), um detetive particular solitário que sofre com a Síndrome de Tourette, enquanto ele se aventura para solucionar o assassinato de seu mentor e único amigo, Frank Minna (Bruce Willis). Armado somente com algumas poucas pistas e o poderoso mecanismo de sua mente obsessiva, Lionel acaba descobrindo segredos muito bem guardados que podem colocar a cidade toda em risco. Em um mistério que o leva dos clubes de jazz mergulhados em gin às duras favelas do Brooklyn e, por fim, aos salões dourados dos poderosos e influentes de Nova Iorque, Lionel tem de lidar com bandidos, corrupção e o homem mais perigoso da cidade para honrar seu amigo e salvar a mulher que pode ser a sua única salvação.