I den samme genre hvor karakterdrama og det overnaturlige blandes sammen, med hits såsom "Smallville," kommer en helt ny spændingseksplosion der fører seerne med ind i det uforklarliges verden, med "Supernatural." Forbundet af tragedie og blod, til en farlig mission til den anden verden rejser to brødre fra vildnisset i Colorado, landområderne i Nebraska, og fjerntliggende søer i Wisconsin, hvor de møder væsener, som de fleste folk kun tror eksisterer i folklore, overtro og mareridt.