Serien foregår næsten 100 år efter menneskeheden kom tæt på at udrydde sig selv i et nukleart ragnarok. De overlevende mennesker ombord på rumstationen "Ark", som er i kredsløb omkring jorden, tager det første skridt på vej til at vende tilbage til jorden, ved at sende 100 unge kriminelle tilbage til planetens overflade for at se, om den er beboelig. I den første sæson opdagede de, at jorden ikke helt var, hvad de havde forestillet sig - og at de ikke var alene. De overlevende fra det nukleare ragnarok har skilt sig op i farlige fraktioner, herunder Grounders, Reapers og Mountain Men. I den første sæsonfinale forsøgte alle de overlevende fra Ark at vende tilbage til jordens overflade, og The 100 kæmpede for deres liv i kampen mod Grounders. I anden sæson er Clarke og Monty blevet taget til fange af Mountain Men. og de holdes til fange inde i Mt. Weather, men alle de andres skæbne er uklar.