Dr. Gregory House (Hugh Laurie) ist äußerst ruppig im Umgang mit seinen Patienten und selbst geplagt von chronischen Schmerzen. Zum Gehen benutzt er einen Stock, der seine Bitterkeit und sein brutal ehrliches Auftreten unterstreicht. Auch wenn sein Verhalten oft verletzend und unsozial wirkt, ist Dr. House doch ein hervorragender Diagnostiker, dem sein unkonventionelles Denken und messerscharfer Instinkt viel Respekt eingebracht haben. Als Spezialist für ansteckende Krankheiten hat er die besondere Fähigkeit, medizinische Rätsel zu lösen und dadurch Leben zu retten. Dabei wird er unterstütz von einem herausragenden Expertenteam. Einer seiner wenigen Vertrauten ist sein guter Freund, der Onkologie-Spezialist Dr. James Wilson (Robert Sean Leonard). Die Qualität der Beziehung zu Krankenhaus-Chefin Dr. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein) ändert sich ständig und ist sowieso ungeklärt. Obwohl sich die beiden dauernd wegen House' Benehmen und seinem nachlässigem Umgang mit den Pflichten seines Berufs in die Haare kriegen, ist auch Cuddy bereit, einigen Ärger auf sich zu nehmen, um ein solches Genie an Bord haben zu können.