Manuela es una madre soltera que ha tenido que trabajar arduamente y sin descanso para sacar adelante a su hijo, Esteban, desde que este nació. El día en qué el cumple 17 años lo lleva a ver la obra Un tranvía llamado deseo. Al salir de la función, tratando de conseguir en la calle un autógrafo de la actriz protagonista Huma Rojo, el joven es atropellado y muere. Destrozada por la pérdida y en un intento de superar el dolor, Manuela decide viajar a Barcelona para encontrar a Lola, el padre de su hijo. Él es un travesti que ignora que tuvo un hijo y que tiene tiempo de haber desaparecido de las calles de la ciudad. Manuela conoce a Agrado, una mujer transgénero, y a Rosa, una monja embarazada con quienes forma de inmediato una amistad. Ellas son quienes podrían saber el paradero de Lola y están dispuestas a ayudar a Manuela. Todo sobre mi madre es una cinta obre la vida, la pérdida, la amistad y lo que implica sobreponerse a la desgracia.