Roadblockin ja Duken tiimi ei tällä kertaa taistele vain verivihollistaan, terroristijärjestö Cobraa vastaan. Valkoiseen taloon on luikerrellut todellinen myrkkykäärme: Zartan on soluttautunut hallintoon Storm Shadown ja Fireflyn avustuksella. Pahin uhka tulee sisältä päin, kun erikoisjoukko määrätään tuhottavaksi. Maailman kohtalo lepää ryhmän harteilla ja heidän on toimittava omillaan. On vain yksi mies johon he voivat luottaa – itse alkuperäinen G.I. Joe, kenraali Joseph Colton, eliittijoukon legendaarinen perustaja.