Zombien hyökkäys aiheuttaa Harvardvillen kentälle kaaoksen. Leon S. Kennedy ja Claire Redfield, jotka taistelivat pahamaineista Umbrella Corporationia vastaan Raccoon Cityn tragedian aikana 7 vuotta aiemmin, palaavat jälleen. Resident Evilin tyyliin he taistelevat soturia vastaan, joka hakee kostoa perheensä kuoltua Raccoon Cityssä. Tappava G-virus pääsee irti, ja uusi mutanttihirviö hyökkää. Saavatko Claire ja Leon tuhottua viruksen, ennen kuin historia toistaa itseään?