Katu-uskottava varas Nathan Drake (Tom Holland) värvätään kokeneen aarteenmetsästäjä Victor “Sully” Sullivanin (Mark Wahlberg) toimesta hankkimaan takaisin Fernão de Magalhãesin 500 vuotta sitten kadottamat rikkaudet. Ryöstökeikkana alkaneesta tehtävästä tulee maailmanlaajuinen jännittävä takaa-ajo, kun kaksikko yrittää saada palkkion ennen häikäilemätöntä Moncadaa (Antonio Banderas), joka uskoo olevansa perheineen laillinen perijä. Jos Nate ja Sully voivat selvittää johtolangat ja ratkaista yhden maailman vanhimmista mysteereistä, heillä on mahdollisuus löytää viiden miljardin arvoinen aarre ja ehkä jopa Naten kauan sitten kadonnut veli... mutta vain, jos he oppivat tekemään yhteistyötä.