Willkommen in Monstropolis, einer blühenden Industriemetropole in der Monster jeglicher Form und Größe leben. Die Geschichte dreht sich um die monströsen Missgeschicke von James P. Sullivan, der allen nur als „Sulley“ bekannt ist und seinen besten Freund, Mitbewohner und Kollegen Mike Glotzkowski. Beide arbeiten gemeinsam in der Monster AG, der größten Schrei-Verarbeitungsfabrik in ganz Monstropolis: Sulley als Top-Kinder-Erschrecker und Mike als sein unerschrockener Assistent. Durch die markerschütternden Schreie der Kinder wird dort Energie erzeugt, die in Behältern aufgefangen wird und die der Energieversorgung von Monstropolis zugute kommt. Kinder gelten in der Monsterwelt als hochgradig giftig und dürfen diese unter keinen Umständen betreten. Als ein kleines Mädchen namens Buh Sulley eines Tages in seine Welt folgt, gerät sein ganzes Leben plötzlich aus den Fugen und sein Job in der Monster AG ist in ernsthafter Gefahr. Mit Hilfe seines Freundes Mike versucht der gutmütige Sulley seinen Fehler zu berichtigen und Buh zurück in ihre Welt zu bringen. Dabei stolpert das ungleiche Trio von einem urkomischen Chaos ins Nächste.