I San Fransisco må Jill Valentine ta seg av et zombie-utbrudd og et nytt t-virus, Leon Kennedy er på sporet av en kidnappet DARPA-forsker, og Claire Redfield undersøker en monsterfisk som dreper hval inne i bukten. Sammen med Chris Redfield og Rebecca Chambers oppdager de at ledetråder i alle de ulike sakene leder mot samme sted: Alcatraz-øya, hvor en ny ondskap har slått seg ned og venter på deres ankomst.