In San Francisco heeft Jill Valentine te maken met een zombie-uitbraak en een nieuw t-virus, Leon Kennedy is op het spoor van een ontvoerde DARPA-wetenschapper en Claire Redfield onderzoekt een monsterachtige vis die walvissen in de baai doodt. Samen door Chris Redfield en Rebecca Chambers ontdekken ze een spoor van aanwijzingen uit hun verschillende zaken die bij elkaar samenkomen, Alcatraz Island, waar een nieuw kwaad zich gevestigd heeft en op hun komst wacht.