Melissa McCarthy en Susan Sarandon schitteren in deze hilarische komedie. Tammy (McCarthy) heeft een slechte dag. Ze rijdt haar oude auto volledig in de prak, ze verliest haar ondankbare baantje in een vettige hamburgertent en in plaats van dat ze thuis tot rust komt, vindt ze daar haar man die wel héél gezellig doet met de buurvrouw. Het is de hoogste tijd om er tussenuit te knijpen. Het slechte nieuws is,dat ze geen auto en geen geld heeft. Nog slechter nieuws is dat haar oma, Pearl (Sarandon), haar enige optie is - met een auto, geld en een wens om de Niagara watervallen te zien. Dit is niet echt de ontsnapping die Tammy in gedachte had. Maar eenmaal op weg, met oma als bijrijder, is dit misschien wel precies wat Tammy nodig heeft.