Het is geweldig om Spider-Man (Andrew Garfield) te zijn. Peter Parker doet niets liever dan tussen wolkenkrabbers slingeren, de held zijn en tijd doorbrengen met Gwen (Emma Stone). Maar Spider-Man zijn heeft een prijs: alleen Spider-Man kan zijn mede-New Yorkers beschermen tegen de schurken die de stad bedreigen. Als Electro (Jamie Foxx) op het toneel verschijnt moet Peter een vijand verslaan die sterker is dan hij. En als zijn oude vriend, Harry Osborn (Dane DeHaan), terugkeert, beseft Peter dat al zijn vijanden één ding gemeen hebben: Oscorp.