Brad Pitt is Jerry, een maffia-monteur op een laag niveau wiens onbekwaamheid wordt gecompenseerd door regelmatige uitbarstingen van dom geluk. Julia Roberts is Jerry's vriendin, en ze wil dat hij uit het wereldje stapt. Voordat Jerry de maffia kan verlaten, moet hij nog een laatste klus doen - naar Mexico gaan en een zeldzaam, waardevol en mogelijk vervloekt pistool terugvinden dat bekend staat als 'The Mexican'. Hij vindt het wapen met gemak, maar zijn weg terug naar de Verenigde Staten blijkt een grotere uitdaging te zijn, vooral wanneer huurmoordenaar Leroy (James Gandolfini) van plan is Samantha te ontvoeren totdat Jerry terugkomt. Regisseur Gore Verbinski (PIRATES OF THE CARIBBEAN) brengt in deze onvoorspelbare, originele hit een unieke mix van actiekomedie en road-movie-chaos op het scherm.