Después de lanzar un ataque en solitario contra la fortaleza de la Corporación Umbrella, los poderes sobrehumanos de Alice (Milla Jovovich) quedan neutralizados. Huyendo de las masas de muertos vivientes creados por el virus T, Alice se reencuentra con Claire Redfield (Ali Larter) y su hermano Chris (Wentworth Miller). Junto con otros supervivientes, se refugian en una prisión abandonada, donde una muchedumbre salvaje de zombis se interpone entre ellos y el refugio Arcadia. Escapar de estos mutantes sanguinarios requerirá todo un arsenal. Pero enfrentarse a Albert Wesker y a la Corporación Umbrella hará que su lucha por sobrevivir alcance un nuevo nivel de peligro.