Leonard ja Sheldon ovat loistavia fyysikkoja, jotka ovat neroja laboratoriossa mutta sosiaalisesti epäkypsiä. Naapurissa asuu käytän nöllinen tyttö Penny, joka päättää opettaa heille elämästä. Leonard etsii rakkautta, ja Sheldon tyytyy chattaamaan videolla platonisen parinsa Amy Farrah Fowlerin kanssa tai pelaamaan Star Trek 3-D-shakkia laajenevan ystäväjoukkonsa kanssa, joihin lukeutuvat tieteilijät Koothrappali ja Wolowitz sekä Wolowitzin vaimo, ihastuttava mikrobiologi Bernadette.