Dr Will Halstead (Nick Gehlfuss) doit gérer le stress dans son travail en tant que chef des internes aux urgences alors qu'il commence une histoire d'amour avec Dr Natalie Manning (Torrey DeVitto), médecin aux urgences pédiatriques. Les compétences du Dr Connor Rhodes (Colin Donnell), chirurgien cardiaque prometteur, sont mises à l'épreuve par l'arrivée d'une collègue très brillante et ambitieuse, Dr Ava Bekker (Norma Kuhling). Dr Daniel Charles (Oliver Platt) se remet de ses blessures physiques et psychologiques après avoir été la cible d'un tireur, mais demeure le Sherlock Holmes de la psychiatrie. Dr Sarah Reese (Rachel DiPillo) poursuit sa formation en psychiatrie sous la direction du Dr Charles, même si ce n'est pas simple après l'agression de son mentor. Ethan Choi (Brian Tee), ancien médecin de la Marine, apporte l'expérience qu'il a acquise sur les champs de bataille au service des urgences les plus engorgées de Chicago qui accueille les nombreuses victimes de la violence urbaine. Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson), la directrice très appréciée de Chicago Med tente, malgré les pressions budgétaires, de maintenir à flot le plus grand hôpital de la ville tout en privilégiant des soins de qualité et un accompagnement humain.