Addicted to Fresno är en oanständig, helfestlig komedi om de medberoende systrarna (Judy Greer, Natasha Lyonne) som jobbar som hotellstäderskor i Fresno, Kalifornien. Shannon (Greer) har just behandlats för sexmissbruk när hennes yngre och överdrivet optimistiska lesbiska syster Martha (Lyonne) ordnar jobb åt henne som städerska på Fresno Suites, det lokala hotellet. När Shannon äventyrar jobbet genom att oavsiktligt döda en hotellgäst efter ett återfall, gör Martha allt för att hjälpa sin syster att dölja brottet. Slutligen lär sig Shannon att ta ansvar för sina handlingar, och systrarna börjar få ordning på sin jobbiga relation. Aubrey Plaza, Fred Armisen och Molly Shannon ingår också i den stjärnspäckade rollistan.