I MISTRESS AMERICA möter vi Tracy (Lola Kirke) som går första året på college i New York och känner sig väldigt ensam – studentlivet är inte så spännande och storstaden är inte så glamourös som hon hade tänkt sig. Men när den världsvana New Yorkbon Brooke (Greta Gerwig), som också är Tracys blivande styvsyster, tar sig an henne fylls Tracys tidigare så tråkiga vardag av Brookes galna infall och idéer.