Melissa McCarthy och Susan Sarandon spelar i denna hysteriskt roliga komedi. Tammy (McCarthy) har en dålig dag. Hon har totalkvaddat sin gamla bil, blivit avskedad från sitt trista jobb på en sunkig hamburgerbar, och i stället för att finna tröst hemma hittar hon sin make tillsammans med grannen i huset. Nu är det dags att ta sin dunderlåda och dra. Tråkigt nog är hon pank och har ingen bil. Och ännu tråkigare att hennes mormor, Pearl (Susan Sarandon) är hennes enda möjlighet—med bil, pengar och en längtan att får se Niagarafallen. Inte direkt den flykt Tammy hade tänkt sig. Men ute på vägarna, med mormor svingande en hagelbössa, kan det vara just vad Tammy behöver.