Leonard och Sheldon är lysande fysiker, den sortens "beautiful minds" som förstår hur universum fungerar. Men ingen av den genialiteten hjälper dem i samspel med andra, speciellt kvinnor. Allt detta börjar förändras när en frimodig skönhet vid namn Penny flyttar in i grannlägenheten. Sheldon, Leonards rumskompis, är helt nöjd med att tillbringa kvällarna med att spela Klingon Boggle med deras dysfunktionella vänner, forskarkollegorna på Caltech, Wolowitz och Koothrappali. Leonard ser dock i Penny ett helt nytt universum av möjligheter… inklusive kärlek.