西暦2043年、人類は新型ウイルスの蔓延により滅亡の危機にあった。そのウイルスの起源は、2015年にリーランド・フロストという男の作った原株であるというボイスメッセージを発見したジョーンズ博士は、タイムマシン“スプリンター”を使い、声の主であるライリー博士の元へジェームズ・コールを送り込む。過去に転送されたコールから未来の惨状を聞かされたライリーは、リーランドの抹殺を企てるコールに協力する。その甲斐あってコールはリーランドの殺害に成功するが、なぜか未来が変わることはなかった。リーランドが口にした“12モンキーズ”の正体を追って、コールは更なる時空の旅へ。人類の滅亡を画策する“12モンキーズ”の目的は？そしてコールとライリーはその野望を阻止することができるのか？