Cinq émotions travaillent sans relâche à partir du Quartier général, localisé dans le cerveau de la jeune Riley, 11 ans. Les Émotions sont sous la responsabilité de Joie (Charlotte Le Bon), l’éternelle optimiste, qui a pour mission de s’assurer que Riley demeure toujours heureuse. Peur (Xavier Dolan) est en charge de la sécurité, Colère (Réal Bossé) s’assure que tout soit juste et équitable, alors que Dégoût (Édith Cochrane) empêche Riley de s’empoisonner, autant physiquement que socialement. Quant à elle, Tristesse (Sonia Vachon) ne sait pas exactement à quoi consiste son rôle et, honnêtement, les autres n’en savent pas plus. Lorsque la famille de Riley déménage dans une nouvelle ville effrayante, les Émotions se mettent au travail, impatientes de l’aider à traverser cette transition difficile. Cependant, lorsque Joie et Tristesse se retrouvent dans un coin reculé du cerveau de Riley par inadvertance, tout en ayant apporté avec elles le noyau de sa mémoire, Peur, Colère et Dégoût doivent prendre le Quartier général en charge, à contrecœur. Joie et Tristesse devront s’aventurer dans des endroits inconnus, passant par la Mémoire à long terme, la Terre d’imagination, la Pensée abstraite et les Productions de rêves, afin de rejoindre désespérément le Quartier général et Riley.