Jim Carrey e Jeff Daniels tornano nei panni dei leggendari Lloyd ed Harry nell'attesissimo sequel del film dei fratelli Farrelly che ha riscosso un grande successo di pubblico ed è diventato un cult della commedia surreale. Sono trascorsi esattamente 20 anni da quando abbiamo lasciato Lloyd e Harry ed ora tutto è cambiato, a parte la loro idiozia. Quando Harry, che ha bisogno di un trapianto di rene, scopre di avere una figlia di cui ignorava l'esistenza, scuote Lloyd dallo stato di totale apatia in cui vive dopo essere stato lasciato da Mary, e si mette in viaggio insieme a lui, per riuscire a trovare la ragazza che forse potrà  aiutarlo. Ma, a parte il quoziente intellettivo dei due amici, niente è come sembra...