ASSASSIN AMÉRICAIN suit l'évolution de Mitch Rapp (Dylan O'Brien) une recrue des opérations clandestines de la CIA sous la férule du vétéran de la guerre froide Stan Hurley (Michael Keaton). Le tandem est ensuite embauché par la directrice adjointe de la CIA, Irene Kennedy (Sanaa Lathan), pour enquêter sur une vague d'attaques en apparence aléatoires sur des cibles militaires et civiles. Le trio découvre un schéma dans le type de violence déployée, ce qui le pousse à mener une mission conjointe avec un agent turc (Shiva Negar). Leur objectif : intercepter un mystérieux officier (Taylor Kitsch) déterminé à exercer une vengeance personnelle et professionnelle dont les conséquences pourraient être désastreuses.