En 1939, le jeune professeur Bruttenholm a détruit Erzsebet Ondrushko, une vampire qui se baignait dans le sang d'innocents pour rester jeune. Maintenant, quelqu'un du nord de l'État de New York essaie de la ramener, et le professeur Broom, un ancien professeur, a décidé d'enquêter lui-même. Il prend les meilleurs agents du BPRD, Hellboy, Liz Sherman et Abe Sapien, qui sont plus inquiets pour son bien-être que par le retour d'un quelconque vampire. Ils finissent par changer d'avis après avoir affronté une horde de fantômes, une meute de loups fantômes, des sorcières, des harpies, un loup-garou géant et Erzsebet en personne. Hellboy finit par se battre contre la reine des sorcières, la déesse Hécate, qui veut qu'il embrasse son véritable destin, un destin qui inclut la destruction de l'humanité.