Michelangelo, Donatello, Leonardo et Raphael sont de retour pour affronter des ennemis encore plus redoutables en compagnie d'April O’Neil et d'un nouvel allié au masque de hockey : Casey Jones. Lorsque le méchant Shredder s'évade de prison, il unit ses forces à celles de deux acolytes faibles d'esprit, Bebop et Rocksteady, pour lancer un plan diabolique et dominer le monde. Alors que les Tortues se préparent à arrêter Shredder et sa nouvelle équipe, elles doivent faire face à une pire menace encore aux intentions similaires : le tristement célèbre Krang.