Robert Downey Jr. reprend le rôle de Tony Stark, le riche playboy dont les exploits de superhéros sont de notoriété publique après qu’il eut lui-même avoué être Iron Man à la fin du premier film. Dans la suite, Stark est opposé à son ennemi juré, un Russe surnommé « Whiplash » (Mickey Rourke), et à un concurrent, l’homme d’affaires Justin Hammer (Sam Rockwell).